Manual for Церварикс суспензія для ін'єкцій 1 доза шприц 0,5 мл №1

Церварикс инструкция по применению

Состав

доза вакцины 0,5 мл содержит

действующие вещества: 20 мкг вируса папилломы человека тип 16 L1 протеин; 20 мкг вируса папилломы человека тип 18 L1 протеин;

вспомогательные вещества : 3 O -дезацил-4'-монофосфорил липид А, алюминия гидроксид гидратированный; натрия хлорид, натрия дигидрофосфат дигидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства: церварикс, вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (ВПЧ), изготовленная с использованием технологии рекомбинантной ДНК, AS04 присадка, адсорбированная.

Фармакологическая группа

Противовирусные вакцины. Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (типы 16, 18).Код АТХ J07BM02.

Иммунологические и биологические свойства

Механизм действия

Как было доказано, персистенция онкогенных типов ВПЧ является причиной практически всех случаев цервикального рака шейки матки во всех регионах мира.

Церварикс  - рекомбинантная вакцина, изготовленная из высокоочищенных неинфекционных вирусоподобных частиц (ВПЧ) основного белка L1 оболочки ВПЧ 16 и 18 типов. Вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, поэтому они не могут инфицировать клетки или быть причиной рака данной локализации. В исследованиях на животных было показано, что вирусоподобные частицы основного белка L1 вакцины ответственны за развитие гуморального иммунного ответа и формирование клеточной иммунной памяти.

Церварикс  содержит адъювант AS04, который продемонстрировал в клинических исследованиях способность вызывать выше и длительный уровень иммунного ответа по сравнению с вакциной, содержащей те же антигены с гидроксидом алюминия (Al (OH) 3 ) в качестве адъюванта.

Инвазивный рак шейки матки включает плоскоклеточное цервикальной карциному (84%) и аденокарциному (16%, до 20% в развитых странах по данным программ массовых обследований).

ВПЧ-16 и ВПЧ-18 соответствуют примерно 70% рака шейки матки и 70% связанных с ВПЧ случаев интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и интраэпителиальной неоплазии влагалища (VaIN 2/3) высокой степени во всех регионах мира. Другие онкогенные типы ВПЧ (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) также могут вызывать рак шейки матки. ВПЧ-16 -18, -45 и -31 - это 4 наиболее распространенные типы, обнаруженные в плоскоклеточный цервикальной карциномы (примерно 76%) и аденокарциноме (примерно 91%).

Данные клинических исследований

Доказательства анамнестического ответы (иммунной памяти)

Назначение бустерной дозы в среднем через 6,8 лет после первой вакцинации привело анамнестическую иммунный ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (при определении методом ELISA и методом нейтрализации псевдовириону) на 7-й день. Через 1 месяц после ударной дозы, средний геометрический титр превышал, наблюдавшийся через месяц после первичного курса вакцинации.

Анамнестическая ответ был получен также и на сопутствующие типы ВПЧ-31 и ВПЧ-45 (методом ELISA).

Профилактическая эффективность

Клиническая эффективность у женщин от 15 до 25 лет

Эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС ™ была оценена в 2 контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях (HPV-001/007 и HPV-008) с привлечением всего 19778 лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.

Клинические исследования HPV-001/007 проводились в Северной и Латинской Америке. В исследованиях HPV-023 наблюдались пациенты с бразильской когорты исследований 001/007. Критериями включения в исследование были: отсутствие ДНК онкогенных ВПЧ типов (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, - 66 и -68) в исследуемых образцах шейки матки, серонегативнисть относительно антител к вирусам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и цитологические показатели в норме. Такие характеристики были у представителей популяции, не инфицирован онкогенными типами ВПЧ к вакцинации.

Клинические исследования HPV-008 проводились в Северной Америке, Латинской Америке, Европе, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Австралии. Полученные к вакцинации образцы тестировались на наличие ДНК онкогенных ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 и -68), проводился также серологический тест на наличие антител к вирусам ВПЧ-16 и ВПЧ-18. Женщины проходили вакцинацию независимо от основных цитологических показателей, ВПЧ и ДНК - статуса. Такие характеристики были у представителей популяции, которая включала женщин с подтвержденным инфицированием ВПЧ в прошлом и / или в настоящее время.

Как и в любых исследованиях профилактической эффективности, лица, первично инфицированные ВПЧ определенного типа, не привлекались к оценке эффективности этого типа.

Цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-го (CIN) и 3-го (CIN2 +) степеней использовалась в исследованиях суррогатный маркер цервикального рака. Персистентная инфекция, которая длилась не менее 6 месяцев, также считалась суррогатным маркером цервикального рака. Хотя цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1-го (CIN) степени не является суррогатным маркером цервикального рака, это заболевание требует медицинского наблюдения.

Эффективность вакцины против ВПЧ-16/18 у женщин, не инфицирован онкогенными ВПЧ типами (исследования HPV-001/007/023)

Результаты эффективности для гистологических конечных точек, связанные с ВПЧ-16 и / или ВПЧ-18 (ВПЧ-16/18), наблюдавшиеся в исследовании HPV-001/007 (в общей когорте, то есть у женщин, получивших хотя бы одну дозу вакцины), представленные в Таблице 1.

Таблица 1

Эффективность вакцины в предотвращении случаев CIN2 + и CIN1 +

ассоциированных с ВПЧ 16 и 18 типов

(1) цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-го уровня и выше.

(2) цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1-го уровня и выше.

Эффективность против цитологических отклонений, вызванных ВПЧ-16/18 составляла 96,7% (95% ДИ (доверительный интервал): 87,3; 99,6). Эффективность против персистентной инфекции ВПЧ-16/18 инфекции составляла 98,2% (95% ДИ: 89,5; 100) и 96,9% (95% ДИ: 81,4; 99,9) для 6 и 12- месячного определения соответственно.

В исследовании HPV-023, лица (N = 437) наблюдались в течение 9,4 года (примерно 113 месяцев) после первой дозы. В вакцинированной группе новых случаев инфекции или гистопатологичних заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-16/18 не было. В группе плацебо было 4 случая 6-месячной персистентной инфекции, 1 случай 12-месячной персистентной инфекции и 1 случай CIN1 +, связанные с ВПЧ-16/18.

В дескриптивной факторном анализе исследований HPV-001/007/023 эффективность против инфицирования ВПЧ-16/18 и 6-месячной персистентной инфекции составляла 91,0% (95% ДИ: 80,3; 96,5) и 96,8% ( 95% ДИ: 80,4; 99,9) соответственно. Несмотря на признаки того, что женщины продолжали подвергаться воздействию ВПЧ-инфекции, как наблюдалось в контрольной группе, доказательств снижения защиты у вакцинированных женщин не было.

Эффективность вакцины у женщин с доказанной наличием инфекции ВПЧ в прошлом и / или настоящем времени (исследования HPV-008)

Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, не инфицированы ВПЧ-16 и / или ВПЧ-18

В исследовании HPV-008 был проведен первичный анализ эффективности согласно протоколу когорты (КЗП) (когорта КЗоТ: включает женщин, которые получили 3 дозы вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЧ на 0-м и 6-м месяце) и общей когорты вакцинированных 1 (ЗКВ-1) (когорта ЗКВ-1: включает женщин, которые получили хотя бы одну дозу вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЧ на 0-м месяце). Обе когорты включали женщин с показателями в норме или цитологическими показателями низкого исходного уровня, исключались только женщины с цитологическими показателям (0,5%) высокого уровня.

Кроме того, был проведен анализ эффективности на более многочисленной общей когорте вакцинированных (ЗКВ) и общей когорте вакцинированных неинфицированных (ЗКВ-Н).

В испытаниях HPV-008 около 26% женщин имели доказанную инфекцию ВПЧ-16/18 в прошлом и / или в настоящее время, а менее 1% женщин были ДНК ВПЧ положительными на исходном уровне относительно типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Окончательный анализ испытания HPV-008 был инициирован событием, то есть выполнялся, когда в когорте КЗоТ накапливалось не менее 36 случаев CIN2 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18. Период последующего наблюдения длился в среднем 39 месяцев после первой дозы.

Анализ испытания осуществлялся в конце 4-летнего периода наблюдения (то есть через 48 месяцев после первой дозы) и включал всех лиц из общей когорты вакцинированных (ЗКВ).

В определенном протоколом анализе эффективности вакцины против CIN1 + и CIN2 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18 была статистически значимой в когортах КЗоТ и ЗКВ-1.

Дальнейшее исследование установило, что несколько случаев CIN3 +, CIN1 + и CIN2 + имели различные онкогенные типы ВПЧ. Чтобы отличить тип (или типы) ВПЧ, которые скорее всего отвечают за заболевания, от типа (или типов) ВПЧ, ассоциированных временно, применялось выделения типа ВПЧ (исследовательский анализ). Выделение типа ВПЧ - это выявление типов ВПЧ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных цитологических образцов, кроме типов, обнаруженных в заболевании. На основании выявления типа ВПЧ, анализ исключает случаи (в группе вакцинированных и контрольной группе), которые не считаются причинно ассоциированными с инфекциями ВПЧ-16 или ВПЧ-18, приобретенными в ходе исследования. Результаты, которые наблюдались в обоих анализах (т.е. в определенном протоколом анализе и выявлении типов ВПЧ), приведены в таблице 2.

Таблица 2

Эффективность вакцины против CIN1 +, CIN2 +, CIN3 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18

Кроме того, во время окончательного анализа исследования в отдельных случаях продемонстрировано статистически значимую эффективность вакцины против CIN2 +, ассоциированной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18, в обоих когортах и ​​каждому анализе.

Также оценивалась эффективность вакцины против персистенции инфекции в течение 6 и 12 месяцев и цитопатологии (≥ наличие атипичных плоских клеток неясного значения (клеток ASCUS)), ассоциированных с ВПЧ-16/18. Эффективность вакцины против каждой конечной точки была статистически значимой в обоих когортах.

Окончательный анализ исследования:

• 6-месячная персистенция инфекции: 94,3% (91,5; 96,3) в когорте КЗоТ и 90,2% (87,3; 92,6) в когорте ЗКВ-1;
• 12-месячная персистенция инфекции: 91,4% (86,1; 95,0) в когорте КЗоТ и 85,3% (79,9; 89,4) в когорте ЗКВ-1;
• цитологические отклонения (≥ наличие клеток ASCUS): 89,0% (84,9; 92,1) в когорте КЗоТ и 86,7% (82,8; 89,8) в когорте ЗКВ-1.

Анализ на конечной стадии исследования:

• 6-месячная персистенция инфекции: 94,3% (92,0; 96,1) в когорте КЗоТ и 91,0% (88,5; 93,0) в когорте ЗКВ-1;
• 12-месячная персистенция инфекции: 92,9% (89,4; 95,4) в когорте КЗоТ и 88,2% (84,5; 91,2) в когорте ЗКВ-1;
• цитологические отклонения (≥ наличие клеток ASCUS): 90,7% (87,8; 93,1) в когорте КЗоТ и 88,6% (85,6; 91,0) в когорте ЗКВ-1.

Во время окончательного анализа в обоих когортах наблюдалась статистически значимая эффективность вакцины против VIN1 + (вульварном интраэпителиальной неоплазии первой степени и более высоких степеней заболевания) или VaIN1 + (вагинальной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени и более высоких степеней заболевания), ассоциированных с ВПЧ-16/18 : 80,0% (96,1% ДИ: 0,3; 98,1) в когорте КЗоТ и 83,2% (96,1% ДИ: 20,2; 98,4) в когорте ЗКВ-1. В анализе конечного этапа исследования эффективности вакцины против VIN1 + или VaIN1 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18 составляла 75,1% (95% ДИ: 22,9; 94,0) в когорте КЗоТ и 77,7% (95% ДИ : 32,4; 94,5) в когорте ЗКВ-1.

Было выявлено 2 случая VIN2 + или VaIN2 +, связанные с ВПЧ-16 или ВПЧ-18 в группе вакцинации, и 7 случаев в контрольной группе в когорте КЗоТ. Целью исследования не была демонстрация разницы между вакциной и контрольной группой для этих конечных точек.

Нет доказательств защиты от заболевания, вызванного типами ВПЧ, к которым лица были ДНК - - ВПЧ положительными на момент включения в исследование. Однако лица, к вакцинации уже были инфицированы одним из типов ВПЧ, которые содержатся в вакцине, были защищены от клинических заболеваний, вызываемых другим типом ВПЧ.

 Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний, вызванных ВПЧ

Общая эффективность вакцины, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражениях и стратифицированная по выходным статусом ДНК ВПЧ и серостатусом, оценивалась в исследовании HPV-008.

В когортах ЗКВ и ЗКВ-Н, которые включали всех вакцинированных женщин, была продемонстрирована эффективность вакцины против CIN3 +, CIN2 + и CIN1 + (таблица 3). В этих когортах также был продемонстрирован влияние вакцины ЦЕРВАРИКС ™ на уменьшение количества случаев применения локальной терапии на шейке матки (процедура петлевой электроэксцизии, конизация ножевая или лазерная) (таблица 3).

Когорта ЗКВ-Н - это подгруппа когорты ЗКВ, включавшая женщин с нормальными показателями цитологии, которые на исходном уровне были ДНК ВПЧ негативными за 14 онкогенными типами ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) и серонегативными по ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Таблица 3

Эффективность вакцины независимо от ДНК ВПЧ типа в заболевании, независимо от первичного серостатусу.

Профилактическая эффективность против инфицирования онкогенными типами ВПЧ, отличными от ВПЧ-16 и ВПЧ-18

В исследовании HPV-008 эффективность вакцины против 12 онкогенных типов ВПЧ, не содержащиеся в вакцине (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), оценивалась в когортах КЗоТ и ЗКВ-1.

В окончательном анализе исследования была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2 + для всех типов ВПЧ вместе (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, - 66, -68), за исключением типов ВПЧ-16 и -18, которая составляла 54,0% (ДИ 96,1%: 34,0; 68,4) в когорте КЗП 46,0% (ДИ 96,1% : 27,0; 60,3) в когорте ЗКВ-1. В анализе конечной стадии исследования эффективности вакцины против CIN2 + для всех типов ВПЧ вместе, за исключением типов ВПЧ 16 и 18, составляла 46,8% (ДИ 95%: 30,7; 59,4) в когорте КЗоТ и 40,8% ( ДИ 95%: 25,5; 53,1) в когорте ЗКВ-1.

В окончательном анализе исследования статистически значимая эффективность вакцины против 6-месячной персистенции инфекции и против CIN2 + наблюдалась по таким отдельными типами ВПЧ:

• 6-месячная персистентная инфекция: типы 31, 33, 45 в когорте КЗоТ; типы 31, 33, 45, 51 в когорте ЗКВ-1.
• CIN2 +: типы 31, 51, 58 в когорте КЗоТ; типы 31, 33, 35, 51 в когорте ЗКВ-1.

В анализе конечной стадии исследования наблюдалась большее количество случаев и низший предел ДИ 95% выше нуля для типов 31, 33, 45 и 51 в отношении 6-месячного персистенции инфекции и CIN2 + в когортах КЗоТ и ЗКВ-1. Для CIN2 + низший предел ДИ 95% выше нуля также наблюдалась для типа ВПЧ-39 в когорте КЗоТ и типа ВПЧ-66 в когорте ЗКВ-1.

Клиническая эффективность у женщин в возрасте от 26 лет

Эффективность ЦЕРВАРИКС ™ оценивалась в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы (HPV-015) с привлечением всего 5777 женщин в возрасте от 26 лет. Это исследование проводилось в Северной Америке, Латинской Америке, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Европе и позволило включить женщин с инфекционными заболеваниями, вызванными ВПЧ в анамнезе. Промежуточный анализ проводился по завершению всеми пациентами визита на 48 месяца исследования.

Первичные анализы эффективности проводились на когорте КЗоТ для определения эффективности и ЗКВ.

Эффективность вакцины против первичной комбинированной конечной точки (6-месячной персистентной инфекции и / или CIN1 +), связанной с ВПЧ 16 и 18 приведена в таблице ниже.

Таблица 4

Эффективность вакцины против 6-месячной персистентной инфекции и / или CIN1 +, связанной с ВПЧ 16 и 18 при КЗП и ЗКВ

• Состав
• Лекарственная форма
• Фармакологическая группа