Manual for Белара

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БЕЛАРА ®

(BELARA^®)

Склад:

діючі речовини:  1 таблетка,  вкрита  плівковою  оболонкою,  містить: хлормадинону ацетату 2 мг, етинілестрадіолу 0,03 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К-30, магнію стеарат,  гіпромелоза, поліетиленгліколь (макрогол 6000), пропіленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Ядро білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Гормональні контрацептиви для системного застосування. Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Код АТХ G03A А15.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Безперервне застосування препарату Белара^® протягом 21 дня пригнічує секрецію фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізом і, як наслідок, пригнічує овуляцію. Спостерігається проліферація ендометрія і його секреторна трансформація. Також змінюється консистенція цервікального слизу. Це ускладнює проходження сперматозоїдів через цервікальний канал і призводить до порушення їх рухливості.

Мінімальна доза хлормадинону ацетату, що забезпечує повне пригнічення овуляції, становить 1,7 мг. Доза, необхідна для трансформації ендометрія, становить 25 мг на цикл.

Хлормадинону ацетат є прогестогеном з антиандрогенними властивостями. Механізм його дії заснований на здатності заміщати андрогени на специфічних рецепторах і може мати сприятливий ефект (наприклад контроль  ендогенного андрогену і зменшення вугрів або гірсутизму).

Об’єднаний результат даних із шести великих неінтервенційних досліджень були проаналізовані з метою оцінки ефективності контрацепції, параметрів циклу, симптомів дисменореї і захворювань шкіри при застосуванні таблеток, які містять 0,03 мг етинілестрадіолу і 2 мг хлормадинону ацетату молодим і дорослим жінкам при стандартному або подовженому циклах.  Дані, щодо застосування препарату 60508 жінкам (325937,5 циклу) і їх результати наведені в наступній таблиці:

Спочатку поширеність себореї та вугрів  у 73,7 % молодих і у 73,5 %  дорослих жінок було однаковими за віковими підгрупами, за винятком дорослих віком ≥35 років, де вона була дещо нижчою (66 %). У кожній підгрупі відбулося значне зниження шкірних проблем протягом періоду спостереження. У  фінальний візит, тільки 45,9 % молодих і 47,3 % дорослих жінок мали себорею і вугри.

EE/CMA призвів до дуже низької частоти вагітностей, даючи практично індекс Перля 0,34 [95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,27-0,42]:

• у молодих пацієнток: практичний індекс Перля 0,36 (95 % ДІ 0,22-0,55), теоретичний індекс Перля 0,09 (95% ДІ 0,03-0,2), включаючи 75761,75 циклу;

• у дорослих пацієнток: практичний індекс Перля 0,33 (95 % ДІ 0,25-0,42), теоретичний індекс Перля 0,07 (95% ДІ 0,04-0,12), включаючи 246082,50 циклу.

Ефект препарату, що містить етинілестрадіол 0,03 мг та  хлормадинону ацетат 2 мг при  помірному папульозно-пустульозному акне, оцінювали при плацебо-контрольованому дослідженні (6 циклів лікування, 251 жінка)  порівняно з препаратом, який містить 0,03 мг етинілестрадіолу у поєднанні з 0,15 мг левоноргестрелу (12 циклів лікування, 200 жінок). Основним показником ефективності була частка пацієнтів, для яких скорочення на 50 % кількості числа папул та/або пустул на половині обличчя було знайдено між першою експертизою і 6-м або 12-м циклом лікування.

Препарат, який містив етинілестрадіол 0,03 мг і хлормадинону ацетат 2 мг досяг статистично значущої високої швидкості відгуку в лікуванні акне  порівняно з плацебо (64,1 % проти 43,7 %). Щодо себореї загальна резолюція по 6-му циклу  становила 41,5 % хворих при застосуванні таблеток етинілестрадіолу 0,03 мг і хлормадинону ацетату 2 мг проти 23,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Порівняно з EE/левоноргестрелом, таблетки етинілестрадіол 0,03 мг і хлормадинон ацетат 2 мг досягли статистично значущої

вищої швидкості відгуку при лікуванні акне проти препарату порівняння (59,4 % проти 45,9 %, ITT аналіз). Відносно себореї повне вирішення на 12-му циклі відбулося у 80 % пацієнтів, які застосовували етинілестрадіол 0,03 мг і   хлормадинону ацетат 2 мг проти 76,2 % пацієнтів, які приймали  ЕЕ/левоноргестрел.

Клінічна ефективність

У ході клінічних досліджень, в яких застосування препарату Белара^® тестувалося з участю 1655 жінок протягом 2 років на прикладі більше 22000 циклів, було зареєстровано 12 вагітностей. 7 жінок у період запліднення яйцеклітини робили помилки в прийомі препарату, страждали супутніми захворюваннями, що супроводжуються нудотою або блюванням, або одночасно приймали лікарські препарати, що знижують контрацептивний ефект гормональних засобів.

Фармакокінетика.

Хлормадинону ацетат (ХМА)

Всмоктування

Після прийому всередину ХМА швидко і практично повністю всмоктується. Системна біодоступність ХМА висока, оскільки він не піддається первинному метаболізму в печінці. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1-2 години.

Розподіл

Понад 95 % ХМА зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. ХМА не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони або з глобуліном, який зв’язує кортизол. ХМА накопичується переважно в жировій тканині.

Метаболізм

Різні процеси відновлення, окислення і зв’язування з глюкуронідами і сульфатами призводять до утворення безлічі метаболітів. Основними метаболітами в плазмі крові є   3α- та 3β-гідрокси-ХМА з періодом напіввиведення, що істотно не відрізняється від неметаболізованого ХМА. 3-гідрокси- метаболіти мають антиандрогенну активність, схожу з активністю самого ХМА. У сечі метаболіти містяться в основному у формі кон’югатів. Після ферментативного розщеплення основним метаболітом стає 2α-гідрокси- ХМА, також утворюються 3-гідроксиметаболіти і дигідроксиметаболіти.

Виведення

Середній період напіввиведення ХМА з плазми крові становить приблизно 34 години (після одноразової дози) і близько 36-39 годин (після багаторазового застосування). Після перорального застосування ХМА та його метаболіти виводяться у приблизно рівних кількостях як через нирки, так і через кишечник.

Етинілестрадіол (ЕЕ)

Всмоктування

ЕЕ швидко і практично повністю всмоктується після прийому всередину, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 1,5 години. Внаслідок пресистемного зв’язування та метаболізму в печінці абсолютна біодоступність становить лише близько  40 % і схильна до сильної індивідуальної варіабельності (20-65 %).

Розподіл

Наявні в літературі відомості про концентрацію ЕЕ в плазмі крові сильно варіюють. Близько 98 % етинілестрадіолу зв’язується з білками плазми крові, практично винятково з альбуміном.

Метаболізм

Як і природні естрогени, ЕЕ біотрансформується через гідроксилювання ароматичного кільця (медіатором є система цитохрому Р450). Основним метаболітом є 2-гідрокси-ЕЕ, який трансформується до інших метаболітів і кон’югатів. Етинілестрадіол піддається пресистемному зв’язуванню як у слизовій оболонці тонкого кишечнику, так і в печінці. У сечі знаходять в основному глюкуроніди, а в жовчі і плазмі крові − сульфати.

Виведення

Середній період напіввиведення ЕЕ з плазми крові становить приблизно 12-14 годин. ЕЕ виводиться нирками і через кишечник у співвідношенні 2:3. Сульфат ЕЕ, виведений з жовчю після гідролізу кишковими бактеріями, піддається печінково-кишковій рециркуляції.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Естрогени мають низьку гостру токсичність. Внаслідок виражених відмінностей між видами експериментальних тварин, а також відмінностей, що існують між тваринами і людиною, результати дослідження естрогенів на тваринах мають обмежену прогностичну цінність для людини. Етинілестрадіол є синтетичним естрогеном, який часто використовують у пероральних контрацептивах. Лабораторні дослідження на тваринах показали, що навіть у відносно низьких дозах ця речовина володіє ембріолетальною дією; у приплода чоловічої статі спостерігалися аномалії розвитку органів сечостатевої системи та ознаки фемінізації. Ці ефекти розглядаються як видоспецифічні.

Було виявлено, що хлормадинону ацетат має ембріолетальну дію при введенні кроликам, щурам і мишам. Більш того, тератогенна дія спостерігалася при введенні ембріотоксичних доз кроликам і найнижчих досліджуваних доз (1 мг/кг/добу) − мишам. Значущість отриманих даних щодо застосування препарату людиною невстановлена.

У ході загальноприйнятих доклінічних досліджень безпеки, які вивчали хронічну токсичність, генотоксичність і онкогенний потенціал препарату, не було виявлено особливих ризиків для людини, за винятком тих, що вже описані в інших розділах інструкції для медичного застосування препарату.

Клінічні характеристики.

Показання. Гормональна контрацепція.

Лікування помірних звичайних  вугрів у жінок, для яких показана гормональна контрацепція  етинілестрадіолом та хлормадиноном ацетатом.

Протипоказання. Комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) не можна застосовувати при наявності захворювань, зазначених нижче. При виникненні одного з таких станів на тлі прийому препарату Белара^®, слід негайно припинити прийом препарату.

·        Наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ):

−       наявна венозна тромбоемболія (на антикоагулянтах) або посилання  в історії хвороби (наприклад тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії);

−       відома спадкова або набута схильність до розвитку ВТЕ, такі як  резистентність до активованого протеїну С, включаючи лейденівську мутацію V фактора; дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

−       запланована операція з довготривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

−       високий ризик  венозної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

·        Наявність або ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

−       наявна  артеріальна тромбоемболія або посилання  в історії хвороби (наприклад інфаркт міокарда) або продромальні стани (стенокардія);

−       цереброваскулярні захворювання − наявний або в анамнезу інсульт або продромальні стани (транзиторна ішемічна атака);

−       відома спадкова або набута схильність до розвитку АТЕ, такі як гіпергомоцистеїнемія, антитіла до фосфоліпідів (антитіла до антикардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт);

−       мігрень в анамнезі з вогнищевою  неврологічною симптоматикою;

−       високий ризик  артеріальної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або наявних факторів ризику, таких як  цукровий діабет, що супроводжується судинними ускладненнями;  тяжка артеріальна гіпертензія, тяжка дисліпопротеїнемія.

·         Втрата контролю над цукровим діабетом.

·         Неконтрольована артеріальна гіпертензія або значне підвищення артеріального тиску (значення, що постійно перевищують 140/90 мм рт.ст.).

·         Гепатит, жовтяниця, порушення функції печінки до нормалізації показників функції печінки.

·         Генералізований свербіж, холестаз, зокрема під час попередньої вагітності або терапії естрогенами.

·         Синдром Дубіна-Джонсона, синдром Ротора, порушення виділення жовчі.

·         Пухлини печінки в анамнезі або існуючі.

·         Сильний біль в епігастрії, збільшення печінки або симптоми внутрішньочеревної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).

·         Порфірія, що виникла вперше або рецидивуюча (всі три форми, особливо набута порфірія).

·         Злоякісні гормонозалежні пухлини в анамнезі або існуючі, наприклад пухлини молочних залоз або матки.

·         Тяжкі порушення обміну ліпідів.

·         Панкреатит в анамнезі або поточний, що супроводжується тяжкою гіпертригліцеридемією.

·         Симптоми мігрені, які виникли вперше, а також частіший і надзвичайно сильний головний біль.

·         Гострі сенсорні розлади,  наприклад порушення зору або слуху.

·         Рухові порушення (зокрема парези).

·         Посилення епілептичних нападів.

·         Важка депресія.

·         Отосклероз, що прогресував протягом попередніх вагітностей.

·         Аменорея нез’ясованої етіології.

·         Гіперплазія ендометрія.

·         Кровотечі з піхви нез’ясованої етіології.

·         Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента препарату.

Протипоказанням є наявність одного серйозного або декількох факторів ризику розвитку тромбозу вен або артерій (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі заходи безпеки.

При призначенні препарату Белара^® слід брати до уваги наявні фактори ризику у кожної жінки, особливо стосовно венозної тромбоемболії (ВТЕ) та ризики розвитку ВТЕ при застосуванні препарату Белара^® порівняно з іншими комбінованими пероральними контрацептивами (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Прийом препаратів, що містять естроген або естроген/прогестин, може негативно вплинути на деякі захворювання/стан. У наступних випадках необхідне ретельне медичне спостереження:

-        епілепсія;

-        розсіяний склероз;

-        тетанія;

-        мігрень (див. розділ «Особливості застосування»);

-        астма;

-        серцева або ниркова недостатність;

-        хорея;

-        цукровий діабет (див. розділ «Особливості застосування»);

-        захворювання печінки (див. розділ «Особливості застосування»);

-        дисліпопротеїнемія (див. розділ «Особливості застосування»);

-        аутоімунні захворювання, включаючи системний червоний вовчак;

-        ожиріння;

-        артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»);

-        ендометріоз;

-        варикозне розширення вен;

-        тромбофлебіт (див. розділ «Особливості застосування»);

-        порушення згортання крові (див. розділ «Особливості застосування»);

-        мастопатія;

-        міома матки;

-        герпес вагітних;

-        депресія (див. розділ «Особливості застосування»);

-        хронічні запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт, див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія етинілестрадіолу, естрогенного компонента препарату Белара^® з іншими лікарськими засобами може спричинити підвищення або зниження концентрації етинілестрадіолу в сироватці крові. При необхідності тривалого лікування цими речовинами слід використовувати негормональні методи контрацепції. Зниження концентрації етинілестрадіолу в сироватці крові може привести до почастішання епізодів проривних кровотеч, порушення циклу і зниження контрацептивної ефективності препарату Белара^®; підвищення концентрації етинілестрадіолу в сироватці крові може привести до підвищення частоти і тяжкості побічних ефектів.

Наступні лікарські засоби/діючі речовини можуть зменшити концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

-       всі лікарські засоби, що посилюють моторику шлунково-кишкового тракту (наприклад метоклопрамід) або порушують абсорбцію (наприклад активоване вугілля);

-       речовини, що індукують мікросомальні ферменти печінки, такі як рифампіцин, рифабутин, барбітурати, протисудомні препарати (наприклад карбамазепін, фенітоїн або топірамат), гризеофульвін, барбексаклон, примідон, модафиніл, деякі інгібітори протеаз (наприклад ритонавір) і препарати звіробою звичайного;

-       деякі антибіотики (наприклад ампіцилін, тетрациклін) у деяких жінок, можливо, завдяки зниженню кишково-печінкової циркуляції естрогенів.

При одночасному короткостроковому застосуванні цих лікарських засобів/діючих речовин з препаратом Белара^® необхідно використовувати додаткові бар’єрні методи контрацепції як під час лікування, так і протягом перших семи днів після його закінчення. При прийомі діючих речовин, що знижують концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові за рахунок індукції мікросомальних ферментів печінки, додаткові бар’єрні методи слід застосовувати протягом 28 днів після завершення лікування.

Якщо прийом супутнього лікарського засобу необхідно продовжити після закінчення таблеток у блістерній упаковці КПК, то слід почати прийом таблеток з наступної упаковки, не роблячи звичайної семиденної перерви.

Наступні лікарські засоби/активні речовини можуть підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

-       діючі речовини, що пригнічують сульфатування етинілестрадіолу в стінці кишечнику, наприклад аскорбінова кислота або парацетамол;

-       аторвастатин (збільшує AUC етинілестрадіолу на 20 %);

-       діючі речовини, що пригнічують активність печінкових ферментів, такі як протигрибкові засоби, що є похідними імідазолу (наприклад флуконазол), індинавір або тролеандоміцин.

Етинілестрадіол може впливати на метаболізм інших речовин:

-       пригнічувати активність ферментів печінки і, відповідно, підвищувати концентрацію в сироватці крові таких діючих речовин як діазепам (та інших бензодіазепінів, метаболізм яких здійснюється за допомогою гідроксилювання), циклоспорин, теофілін і преднізолон;

-       індукувати глюкуронідацію в печінці і відповідно знижувати концентрацію в сироватці крові таких речовин як клофібрат, парацетамол, морфін і лоразепам.

Може змінитися потреба в інсуліні і пероральних протидіабетичних засобах, оскільки препарат впливає на толерантність до глюкози.

Це також може відноситися до лікарських препаратів, які застосовували в останній час.

Слід вивчити коротку характеристику лікарського препарату (SPC), який призначив лікар з метою виявлення можливої взаємодії з препаратом Белара^®.

Лабораторні дослідження

Показники деяких лабораторних досліджень можуть змінитися на тлі прийому КПК, наприклад, показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз, рівні білків переносників у плазмі (наприклад глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ); ліпопротеїнів), а також параметри вуглеводного обміну, коагуляції і фібринолізу. Характер і ступінь зміни лабораторних показників залежать від того, які гормони використовують і в яких дозах.

Особливості застосування.

Особливі попередження.

Куріння збільшує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи на тлі застосування КПК. Цей ризик підвищується з віком, залежить від кількості викурених цигарок і особливо високий у жінок віком від 35 років. Жінкам    віком   від    35 років, які курять, слід розглянути можливість призначення інших методів контрацепції.

Прийом КПК  був асоційований із підвищеним ризиком розвитку серйозних захворювань, таких як  інфаркт міокарда, тромбоемболія, інсульт або новоутворення печінки. Інші фактори ризику, такі як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, ожиріння і діабет, істотно збільшують ризик захворювань та летальності.

При наявності одного з захворювань або факторів ризику, зазначених нижче, застосування препарату Белара^® слід обговорити з пацієнткою.

Якщо ці захворювання або фактори ризику виникають або прогресують під час застосування препарату, жінці рекомендується звернутися до лікаря,  щоб визначитися, чи слід припинити застосування препарату.

Застосування більше 1 лікарського засобу, який може підвищувати ризик розвитку тромбозу, не рекомендовано.

Тромбоемболія або інші судинні захворювання

Результати епідеміологічних досліджень показують, що є взаємозв’язок між прийомом пероральних контрацептивів і збільшенням ризику венозних та артеріальних тромбоемболічних захворювань, наприклад інфаркту міокарда, крововиливу в мозок, тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії. Ці захворювання розвиваються рідко.

Вкрай рідко надходили повідомлення про тромбози інших кровоносних судин, наприклад, печінкових, мезентеріальних,  ниркових вен, вен сітківки та артерій у жінок, які застосовували КПК.

Ризик поя