Гратециано таблетки п/пл.об.400 мг №28 фл. - ціна та наявність в місті Київ

Гратециано (GRATEZIANO) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: sofosbuvir;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувир;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
оболочка: опадрай 85F 92259 желтый.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки от бледно-желтого до желтого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства прямого действия.

Код АТХ J05A X15.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Софосбувир - пангенотипний ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразной активность рекомбинантив NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC ₅₀ ) в пределах 0,7 - 2,6 мкм. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусное действие

В анализах репликации вируса гепатита С (HCV) величины эффективной концентрации (EC ₅₀ ) софосбувир против полноразмерных РЕПЛИКОН генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкм соответственно, а величины EC ₅₀ софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН 1b, кодирующие NS5B генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкм. Средняя ± SD EC ₅₀софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН, кодирующие последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкм для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкм для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкм для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкм для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувир in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 походила на ту, которая наблюдалась по генотипов 1, 2 и 3.

Фармакокинетика.

Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и ​​не обнаруживается в плазме. Главный (> 90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентнимы и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувир и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались в здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После приема софосбувир быстро впитался, а наибольшую концентрацию в плазме было обнаружено через ~ 0,5-2 ч после приема дозы независимо от его уровня. Наибольшую концентрацию GS-331007 в плазме было обнаружено через 2-4 ч после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекции HCV (n = 986) стационарная AUC _0-24 софосбувир и GS-331007 была 1010 нг • ч / мл и 7200 нг • ч / мл соответственно. По здоровых пациентов (n = 284), то софосбувир и GS-331007 AUC _0-24 соответственно были на 57% выше и на 39% ниже, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние пищи

Согласно условиям диеты, прием одной дозы софосбувир с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувир. Объем всасывания софосбувир был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS-331007 не изменилась при приеме пищи с высоким содержанием жиров.

Распространение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, транспортируют органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. О активной трубчатой ​​секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2, и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы (данные ex vivo ) и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1-20 мкг / мл. Связь GS-331007 с белками плазмы был минимальным. После одной дозы [ ¹⁴ C] - софосбувир 400 мг у здоровых пациентов отношение радиоактивности ¹⁴ C крови к плазме составляло примерно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсина A (CatA) или карбоксилэстеразы 1 (CES1), и отщепление фосфорамидату протеином, который связывает трехвалентный гистиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида .

Выведение

После одной пероральной дозы 400 мг [ ¹⁴ C] -софосбувиру среднее вывода дозы в среднем составляло более 92%, состоявшие примерно с 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большинство дозы софосбувир, которая выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% - в виде софосбувир. Эта информация указывает на то, что очистка почками - основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувир и GS-331007 длился 0,4 и 27 ч соответственно.

Линейность / нелинейность

Линейность дозы софосбувир и его основного метаболита GS-331007, был оценен в здоровых пациентов, придерживающихся диеты. Значение AUC софосбувир и GS-331007 почти пропорциональны дозам при приеме дозами от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с пола или расы не было обнаружено для софосбувир и GS-331007.

Фармакокинетика софосбувир и GS-331007 у детей не исследовались.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического эффекта на воздействие софосбувир и GS-331007. В клинических исследованиях приняло участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, которую наблюдали у пациентов в возрасте 65 лет, была такая же, как и в более молодых пациентов.

Нарушение функции почек

Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа было выведено примерно 18% принятой дозы. Для пациентов с легкой и средней нарушением функции почек не требуется коррекции дозы. Безопасность софосбувир не было оценено для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Показания

Гратециано применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) у взрослых (см. Разделы «Способ применения и дозы»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.

Особые меры безопасности

Особые предостережения

Гратециано не рекомендуется применять в качестве монотерапии и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита C. В случае прерывания применение лекарственных средств в сочетании с Гратециано, прием Гратециано следует также прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы») . Прежде чем начать лечение Гратециано, ознакомьтесь с перечнем лекарственных средств, которые могут назначаться вместе с этим препаратом.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые уже прошли лечение

Действие софосбувир на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение, не изучали. Поэтому оптимальную продолжительность лечения этой популяции не установлено.

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, если возможно, продлить лечение софосбувир, интерфероном альфа-2 и рибавирином от 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых имеется один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз / цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Пациенты с 5 или 6 генотипами инфекции HCV, прошедших лечение

Данные по применению софосбувир пациентов с 5 и 6 генотипами инфекции HCV, прошедших лечение очень ограничены.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, получавших терапию без интерферона

Режимы безинтерфероннои терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением Гратециано не было изучено. Оптимальный режим и длительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов с непереносимостью или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости в лечении.

Совместное применение с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV

Гратециано следует применять совместно с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность преобладает риски. Данных в поддержку совместного применения софосбувир и телапревиру или боцепревир нет. Совместное применение не рекомендуется (также см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV

При совместном применении амиодарона и софосбувир в сочетании с даклатасвиром и симепревиром у больных были зафиксированы пострегистрационных случаи симптоматической брадикардии и случаи, требующие применения кардиостимулятора. Сообщается о летальный исход в результате остановки сердца у пациента, которому вводили амиодарон в сочетании с препаратами, содержащими софосбувир (ледипасвир / софосбувир). Обычно брадикардия продолжалась от нескольких часов до нескольких дней, но также наблюдались случаи, когда она не исчезала до 2 недель после начала лечения HCV. Пациенты, которые, помимо прочего, принимают бета-блокаторы, или пациенты со значительными сопутствующими сердечными заболеваниями и / или прогрессирующим заболеванием печени подвержены повышенному риску развития симптоматической брадикардии при совместном применении с амиодароном. Брадикардия обычно исчезает после прекращения лечения HCV. Механизм этого эффекта неизвестен.

Совместное применение амиодарона и Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV не рекомендуется. Для пациентов, принимающих амиодарон, у которых нет других альтернативных жизненно необходимых вариантов лечения и которые будут применять Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия, целесообразно:

• проконсультироваться у врача относительно риска симптоматической брадикардии
• обеспечить кардиомониторинг в условиях стационара в течение первых 48 часов совместного применения препаратов, после чего следует организовать ежедневный обязательный амбулаторный контроль или самоконтроль частоты сердечных сокращений по крайней мере в первые 2 недели лечения.

Пациентам, которым применяют Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия и которым необходимо начать терапию амиодароном из-за отсутствия альтернативных видов лечения, также следует обеспечить кардиомониторинг в приведенный выше способ.

Так как амиодарон имеет длительный период полураспада, пациентам, которые прекратили принимать амиодарон непосредственно перед началом применения Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия, также следует обеспечить кардиомониторинг в приведенный выше способ.

Пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы могут иметь такой характер: предобморочное состояние, обморок, головокружение, чувство тревоги, слабость, чрезмерная утомляемость, затрудненное дыхание, боль в груди, спутанность сознания или проблемы с памятью.

Применение с потенциальными индукторами P - гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) , карбамазепин и фенитоин) могут значительно снизить концентрацию софосбувир в плазме, что повлечет снижение терапевтического эффекта Гратециано. Такие лекарственные средства не следует применять с Гратециано (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек

Безопасность софосбувир для пациентов с острой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м ² ) или хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, не было оценено. Также было установлено надлежащую дозу. В случае применения Гратециано в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 / рибавирином также см. инструкцию по рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл / мин.

Коинфекция HCV / HBV (вирус гепатита B)

Данных по применению Гратециано пациентами с коинфекцией HCV / HBV нет.

Детская популяция

Гратециано не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не была установлена.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Софосбувир - депо-форма нуклеотида. После применения Гратециано софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередном метаболизма в печени и желудка.

Софосбувир - субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут снизить концентрацию софосбувир в плазме, что повлечет снижение терапевтического эффекта Гратециано, и поэтому их не стоит принимать с Гратециано. Совместное применение Гратециано с препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувир в плазме без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому Гратециано можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP. Софосбувир и GS- 331007 не является ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предвидится.

Другие виды взаимодействий

По взаимодействию Гратециано с возможными сопутствующими препаратами информация кратко изложена в таблице 1 ниже (где 90% коэффициент интервала доверия (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑», или снизился «↓ »в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 11
Взаимодействие между Гратециано и другими лекарственными средствами

NA - не касается

^a Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для фармакокинетики лекарственного средства, применяемого совместно, с / без софосбувир и среднее соотношение софосбувир и GS-331007 с / без лекарственного средства, применяемого совместно. Никакого влияния = 1,00.
^b Все исследования лекарственного взаимодействия было проведено с участием здоровых добровольцев.
^c Сравнение основывается на историческом контроле.
^d Применяется как Atripla.
^e Предел биоэквивалентности 80-125%.
^f Предел эквивалентности 70-143%.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) могут значительно снизить концентрацию софосбувир в плазме, что повлечет снижение терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует принимать с известными индукторами P-гликопротеина.

Особенности применения

Женщины репродуктивного возраста / средства контрацепции для мужчин и женщин.

В случае применения Гратециано в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 / рибавирином следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данных по применению софосбувир у беременных женщин нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

В качестве меры пресечения рекомендуется избегать применения Гратециано во время беременности.

Однако, если вместе с софосбувир применяют рибавирин, следует соблюдать противопоказаний по применению рибавирина во время беременности (также см. Инструкцию по применению рибавирина).

Кормления грудью.

Неизвестно, софосбувир и его метаболиты выводятся с грудным молоком человека. Нельзя исключать риск для новорожденных / младенцев. Таким образом, Гратециано не следует применять кормящим грудью.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии софосбувир на репродуктивную функцию человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Гратециано имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентов следует сообщить о том, что во время лечения софосбувир в комбинации с интерфероном альфа-2 и рибавирином были зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружение и нечеткость зрения (см. Раздел «Побочные реакции»).